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在KRAS抑制剂中加入ErbB酪氨酸激酶抑制剂可能有助于避免肺癌对先前治疗的耐药性

2021-10-09 10:00:08 分享 来源:

费城—KRAS抑制剂sotorasib(Lumakras)与泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂afatinib的联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者的KRAS突变是可行的,其疾病在先前的治疗中有进展,包括单独使用KRAS抑制剂,根据2021年10月7日至10日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗虚拟国际会议上提交的Ib期研究CodeBreaK 101的中期结果。

主持人David R.Gandara医学博士说:“直到最近,KRAS还被认为是一个不可治疗的靶点,美国食品和药物管理局批准的第一个KRAS G12C直接抑制剂sotorasib是肺癌靶向治疗的一个重要里程碑。”,加州大学戴维斯分校综合癌症中心医学荣誉教授兼胸部肿瘤主任。“尽管索托拉西布的疗效、无进展生存率和总生存率高于先前标准治疗的观察结果,但以索托拉西布为主干的联合治疗可能会提高疗效并规避耐药性。”

这项研究是CodeBreaK 101的一部分,CodeBreaK 101是一项多臂主试验,评估了多种靶向和非靶向抗癌药物与索托拉西布的联合应用。

通过扩增、突变或过表达激活表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的ErbB/HER家族被认为是对KRAS抑制的潜在耐药机制。甘达拉补充道:“作为泛她家族抑制剂,阿法替尼是索托拉西布的首选合作伙伴,在临床前研究中表现出最佳的联合活性。”。

本研究纳入了晚期KRAS p.G12C突变NSCLC患者,这些患者在先前的治疗中有疾病进展,包括KRAS G12C抑制剂。他们每天接受一次索托拉西布和阿法替尼治疗,以评估安全性、耐受性和疗效。

在截至2021年7月登记的33名患者中,10名患者接受960 mg索托拉西布和20 mg阿伐他尼(队列1),23名患者接受960 mg索托拉西布和30 mg阿伐他尼(队列2)。中位治疗持续时间为64天。

甘达拉说:“联合用药的副作用与之前关于每种药物的报道一致,没有观察到意外的毒性。”。报告的最常见治疗相关不良事件(TRAE)为胃肠道(腹泻、恶心和呕吐)。在每个剂量组中,30%的患者发生严重TRAEs,腹泻是最常见的。

根据Gandara的报告,客观缓解率,即完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者百分比,在队列1中为20.0%,在队列2中为34.8%。在这两个队列中,疾病控制率,或患有CR、PR或稳定疾病(SD)的患者的总比例,分别为70.0%和73.9%。在5名之前接受过索托拉西布治疗的患者中,3名患有SD,1名患有进展性疾病,1名因不良事件退出研究。

甘达拉说:“索托拉西布/阿法替尼联合治疗在以前单独使用索托拉西布治疗的患者中显示出抗肿瘤活性,包括高度的疾病控制,为其家族抑制剂与KRAS抑制剂联合治疗的原理提供了证据。”。

Gandara及其同事对进一步评估索托拉西布加阿法他尼和/或其他她的家族抑制剂感兴趣。“关于联合使用这些药物是否会导致不同于单用索托拉西布观察到的耐药谱的信息将很重要,这些研究正在进行中。”

该研究的一个局限性是需要更长的随访时间来确定联合用药的全部效果。

这项研究由安进赞助和资助。

甘达拉声明了以下利益冲突:安进、Astex、基因泰克的机构研究资助。顾问/咨询委员会:Adagene、阿斯利康(机构)、Guardant Health(机构)、IO生物技术(机构)、礼来、默克、诺华、肿瘤细胞(机构)、海洋基因组学(机构)、Regeneron、罗氏基因泰克(机构)和赛诺菲。

摘要

演示文稿#:P05-02

标题:一项1b期研究,评估KRASG12C抑制剂sotorasib和泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂afatinib联合治疗晚期KRAS p.G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效

背景:Sotorasib是一种特异的、不可逆的KRASG12C抑制剂,最近FDA批准用于先前接受全身治疗的KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。多臂1b期CodeBreaK101主研究旨在评估索托拉西布联合靶向和非靶向治疗的安全性和耐受性。在这里,我们报告了索托拉西布和阿法替尼(一种泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂)的首次安全性和中期疗效,它们在体外显示出协同抗肿瘤活性。

方法:本次剂量探索/扩大研究纳入了晚期KRAS p.G12C突变的NSCLC患者,这些患者在先前的治疗中有疾病进展,包括KRASG12C抑制剂。患者每天一次服用960毫克索托拉西布和阿法替尼(每天一次服用20毫克或30毫克)。主要终点是安全性/耐受性。次要终点是疗效,包括每个RECIST 1.1的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。

结果:根据2021年7月12日的快照,纳入33例非小细胞肺癌患者(中位年龄:65.0岁)。10名患者每天一次服用20毫克阿非他尼/960毫克索托拉西布(队列1),23名患者每天一次服用30毫克阿非他尼/960毫克索托拉西布(队列2)。在这两个队列中,既往治疗的中位数为2(范围为0-7;66.7%)≥ 2个先前行)和5个pts(15.2%)接受了先前的sotorasib。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)包括腹泻(23分[69.7%],7分[21.2%]3级),恶心(7分[21.2%],所有级别)≤ 2) 和呕吐(6分[18.2%]),所有级别≤ 2). 等级≥ 在每个剂量组中,30%的pts发生3次TRAE,腹泻是最常见的。8名患者(24.2%)因不良事件停止服用索托拉西布和/或阿伐他尼,其中5名患者因腹泻而停药。索托拉西布/阿法他尼联合用药的中位治疗持续时间为64.0天(第一季度,29.0;第三季度,128.0)。对于队列1(N=10,其中包括4名曾接受索托拉西布的患者),ORR为20.0%,DCR为70.0%(2-确认部分应答(PR),5-稳定疾病(SD),1-进行性疾病(PD),2-不可用);在未服用KRASG12C抑制剂的患者中,ORR为33.3%。对于队列2(N=23,其中包括1名接受过索托拉西布的患者),ORR为34.8%,DCR为73.9%(8-确诊PR,9-SD,4-PD,2-不可用)。在5名既往接受sotorasib的患者中,3名患有SD,1名患有PD,1名在任何扫描前因AE退出研究。在24例pts中,有4例在基线检查时检测到EGFR共突变或扩增;4例患者中有2例对联合治疗有反应。

结论:在首次报道索托拉西布与泛ErbB抑制剂联合应用的情况下,在重度预处理的KRAS p.G12C突变NSCLC人群中,索托拉西布与阿法替尼联合应用是可行的,其中15%的NSCLC患者在索托拉西布治疗前有进展。观察到的不良事件对这两种药物都不是新的或新颖的,腹泻是最常见的。目前正在进行调查,以便在CodeBreaK101主协议的扩展队列中进一步探索这种组合。


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